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Les diagnostics de la maladie d'Alzheimer 23/06/06

Diagnostic étiologique d’un syndrome démentiel, Florence Pasquier, CHRU de Lille
  1. Entretien avec le patient et l'entourage
  2. Examen neurologique
  3. Profils cognitifs
  4. Profils comportementaux
  5. Imagerie cérébrale
  6. Critères diagnostiques des principales démences non-Alzheimer en bref
 

    1) Le diagnostic clinique,    les tests,  les critères, les échelles, le bilan

    2) Le diagnostic neuropathologique,   (et le problème des autopsies)

    3) Le diagnostique génétique

    4) Le diagnostic biochimique

    5) Le diagnostic biologique

    Conclusion

    Références bibliographiques

    --------------------------------

Les différentes lectures de la maladie d'Alzheimer



RÉSUMÉ

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles de la mémoire, puis du langage, de la reconnaissance et des activités gestuelles. Cette maladie dont le facteur de risque majeur est l'âge est très invalidante et son poids socio-économique va s'alourdir davantage. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, on portera un diagnostic de « MA possible » puis « MA probable » en fonction de critères cliniques bien spécifiques. Le diagnostic de « MA certaine » nécessite l'examen neuropathologique post-mortem du cerveau et la démonstration de dépôts de substance amyloïde et de neurones en dégénérescence neurofibrillaire en abondance dans les régions hippocampiques et corticales associatives. Cet examen montre qu'il y a environ 15% d'erreurs de diagnostic clinique dans les meilleurs centres hospitalo-universitaires. Le diagnostic précoce doit donc être amélioré car il est indispensable au développement efficace d'une approche thérapeutique. Actuellement, les espoirs se portent vers des marqueurs biologiques périphériques (sérum ou liquide céphalorachidien) et quelques pistes intéressantes sont en cours d'exploration. Cependant, l'histoire naturelle (et moléculaire) de la MA indique les difficultés d'un diagnostic périphérique, car tous les dysfonctionnements biochimiques connus semblent se limiter uniquement au système nerveux central. Ceci est particulièrement vrai pour les éléments spécifiques de la maladie comme le peptide Aß et les protéines tau pathologiques qui sont respectivement les constituants de base des plaques amyloïdes et de la dégénérescence neurofibrillaire. Par ailleurs, les marqueurs génétiques n'expliquent que 50% des formes familiales autosomiques dominantes, et ces dernières ne réprésentent que moins de 1% de l'ensemble des cas de MA. Au total, les marqueurs connus de la MA ne sont pas assez spécifiques et sensibles. La recherche de nouveaux marqueurs doit donc se poursuivre, qu'ils soient cliniques, épidémiologiques, génétiques, biochimiques ou biologiques.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder leading to cognitive impairment (amnesia, aphasia, apraxia and agnosia). The prevalence of this age-related disabling illness is increasing. During the course of the disease, the clinical diagnosis will be that of « possible AD », then « probable AD ». But the diagnosis of « definite AD » requires a post-mortem brain examination and the demonstration of numerous senile plaques and neurofibrillary tangles in hippocampal and association cortical areas. The neuropathological examination confirms probable AD clinical diagnosis in 85% of the cases examined in medical schools. However, with much more than 15% errors, the early diagnosis of AD must be improved since it is a key factor for the therapeutic approach, and more especially for the efficiency of drug trials. At the present time, there are new leads for a biological diagnosis in the blood or the CSF. However, the natural (and molecular) history of AD points out that all biochemical dysfunctions remain in the CNS, and more particularly in association brain areas. This is demonstrated using reliable biochemical markers such as amyloid beta and pathological Tau poteins, which are the basic components of amyloid deposits and neurofibrillary tangles, respectively. Also, a genetic diagnosis can be performed in half of familial autosomic dominant AD, which represents less than 1% of all AD cases. Together, this shows that there is a lack of reliable AD markers. The search for new specific markers (clinical, epidemiological, genetic, biochemical, biological) must go on.

 

I - LE  DIAGNOSTIC  CLINIQUE

Bilan sur Lille (en anglais)

En l'absence de marqueurs biologiques de la MA, le diagnostic reste essentiellement clinique du vivant du patient. Il pourra être ensuite validé par un examen neuropathologique. Le diagnostic clinique repose sur l'histoire de la maladie, l'interrogatoire de l'entourage, sur l'exploration neuropsychologique et comportementale, et sur l'examen clinique [1]. Les troubles de la mémoire sont les premiers symptômes et dominent le tableau clinique dans la plupart des cas. Ils portent d'abord sur les faits récents. C'est l'évolution de ces troubles qui fait penser au diagnostic de la MA, et leur association progressive avec d'autres troubles: du langage, praxiques (perturbations des gestes élaborés) et gnosiques (troubles de la reconnaissance). Les critères diagnostiques utilisés en général sont ceux de Mc Khann et al (NINCDS-ADRDA)[2]. Ils distinguent les diagnostics de MA probable, possible et certaine. Le diagnostic de certitude se renforce au fur et à mesure que l'on objective une démence établie par des critères cliniques et des tests neuropsychologiques, que l'on élimine d'autres causes possibles de déclin cognitif et enfin par la démonstration des lésions cérébrales caractéristiques : les plaques séniles et les neurones en dégénérescence neurofibrillaire (figure 1).

- Les critères de démence sont généralement ceux du DSM IV (American Psychiatric Association) [3]. Ils comprennent essentiellement l'association d'un trouble de la mémoire et d'autres fonctions cognitives retentissant sur les activités socio-professionnelles et entraînant un déclin par rapport au fonctionnement antérieur.

- L'évaluation neuropsychologique a deux objectifs: authentifier le déclin cognitif et caractériser les troubles, ce qui contribue au diagnostic étiologique de la démence. Certains tests sont surtout destinés à l'évaluation de la sévérité de la démence comme le MMS (Mini Mental state examination de Folstein), simple, rapide, universel et corrélés à des batteries d'évaluation beaucoup plus lourdes, ou l'échelle de Mattis, plus discriminante. Les batteries les plus connues sont celles du CERAD (Consortium to establish a registry for Alzheimer's disease) ou la CAMCOG (section cognitive du CAMDEX, Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination). Le test de Grober et Buschke est particulièrement intéressant pour définir le type de troubles mnésiques orientant vers une origine corticale, hippocampique ou sous-cortico-frontale. Le profil des modifications comportementales contribue également au diagnostic étiologique. Certaines échelles comportementales permettent de faire le diagnostic différentiel, par rapport aux démences frontotemporales et aux démences vasculaires [4]. Une quantification des troubles est également possible (Neuropsychiatric Inventory ou NPI de Cummings) [5].

- L'imagerie est un élément important du diagnostic: l'imagerie structurelle (scanner X, IRM) évalue l'atrophie régionale hippocampique par la mesure de l'épaisseur de la partie interne du lobe temporal droit [6], mais aussi lobaire, frontale ou temporo-polaire; elle évalue également la participation vasculaire et les anomalies de substance blanche; et bien sur elle élimine les classiques causes « neurochirurgicales ».

Le suivi des patients est important pour préciser le diagnostic étiologique d'une démence. La comparaison entre le diagnostic porté en fin d'évolution de la maladie et le diagnostic neuropathologique indique un taux d'erreur de 15% environ, et cela dans les meilleurs instituts hospitalo-universitaires. Sur quoi peuvent porter les erreurs de diagnostic' Il s'agit essentiellement d'autres maladies neurodégénératives, dont les démences fronto-temporales, qui représentent la deuxième cause de démence dégénérative après la MA, et de la démence avec corps de Lewy. Cette dernière est une syndrome démentiel caractérisé par la présence de lésions neuronales, les corps de Lewy, dans les régions corticales. Les erreurs diagnostiques portent également sur les pathologies associées, car 30 % des patients Alzheimer ont également des corps de Lewy. De plus, la pathologie vasculaire se surajoute fréquemment aux maladies neurodégénératives [7].


REFERENCES

1 Guériot-Milandre C, Semprez C, Poncet M. Aspects cliniques et diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Médecine Thérapeutique 1997; 3: 343-352.

2 Mc Khann GM, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan, Em. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease. Neurology 1984; 34: 939-944.

3 American Psychiatric Association-DSM IV 1996. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Paris. Masson 1056 pages.

4 Lebert F, Pasquier F, Souliez L, Petit H. Frontotemporal behavioural scale. Alz. Dis. Ass. Dis, sous presse.

5 Pasquier F. Early diagnosis of dementia: neuropsychology. J Neurol sous presse.

6 Pasquier, F. Bail, L. Lebert, F. Pruvo, J.P. Petit, H. (1994) Determination of medial temporal lobe atrophy in early alzheimers disease with computed tomography. Lancet. 343: 861-862.

7 Pasquier F, Leys D. Why are stroke patients prone to develop dementia'. J Neurol 1997; 244: 135-142.


II - LE DIAGNOSTIC NEUROPATHOLOGIQUE

Le diagnostic de maladie d'Alzheimer certaine est un diagnostic post-mortem (voir autopsie). Il est établi lorsque l'on peut démontrer la présence de deux types de lésions en grande quantité dans les régions hippocampique et corticales associatives : il s'agit des plaques amyloïdes et des neurones en dégénérescence neurofibrillaire

On observe généralement une atrophie cérébrale

Les plaques sont formés de dépôts sphériques de substance amyloïde, d'un diamètre de 5 à 100 micromètres. La substance amyloïde possède des propriétés physico-chimiques caractéristiques: coloration élective par la thioflavine et le rouge Congo, insolubilité due à la conformation en structure béta à feuillets plissés des constituants protéiques. Les plaques séniles occupent le domaine extra-cellulaire du tissu nerveux central et sont distribuées dans la presque totalité du néocortex. Le constituant moléculaire essentiel est un polypeptide de 39 à 43 résidus d'acides-aminés: le peptide Aß (amyloïde bêta). Ce peptide est un produit de dégradation d'une protéine précurseur nommée APP (amyloid protein precursor) (figure 2). Certains dépôts sont constitués uniquement de peptide Aß tandis que d'autres sont entourés par des neurites en dégénérescence neurofibrillaire. Il s'agit des plaques neuritiques (ou plaques séniles). La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) correspond à l'accumulation de filaments pathologiques, les PHF (paires de filaments appariées en hélice) dans le corps cellulaire et les extensions neuritiques des neurones en dégénérescence. Les PHF sont constituées de protéines tau pathologiques, anormalement phosphorylées (figures 2 et 3) [8]. Des anticorps spécifiques des protéines Tau pathologiques permettent de visualiser les lésions de DNF.

Les premiers critères neuropathologiques de MA ont été définis par Khatchaturian et coll [9] et le CERAD [10]. Ils reposent principalement sur le nombre de plaques séniles, corrigé en fonction de l'âge. Mais les plaques séniles ne sont pas des lésions qui sont stricto sensu caractéristiques de la MA. Les démences avec corps de Lewy peuvent présenter de nombreuses plaques séniles, sans DNF. Les plaques séniles sont présentes également, en taux variable, mais généralement faible, au cours du vieillissement cérébral « normal ». Cette absence de spécificité est retrouvée également pour la DNF qui peut être observée dans une dizaine de maladies neurodégénératives différentes, dont la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick, etc [8]. C'est l'association de ces deux types de lésions qui caractérise la MA. Les critères actuels du diagnostic neuropathologique tiennent mieux en compte la physiopathologie des lésions et notamment l'invasion cérébrale du processus dégénératif par la DNF. Il est bien admis que les plaques séniles se forment dans l'ensemble du cortex cérébral, d'une manière diffuse. Par contre, la DNF envahit le tissu cérébral d'une manière stéréotypée et hiérarchisée, commençant d'abord dans la région hippocampique, puis dans le cortex temporal, ensuite dans les régions très associatives (cortex pré-frontal, carrefour temporo-pariéto-occipital), enfin dans l'ensemble du cortex et dans de nombreux noyaux sous-corticaux. Les critères élaborés très récemment par le National Institute of Aging- Reagan Institute [11] reprennent l'évaluation des stades d'envahissement du cerveau par la DNF définis par Braak et Braak [12], ainsi que les critères du CERAD pour les plaques séniles. On notera que même actuellement, les critères de maladie d'Alzheimer se modifient, se peaufinent et deviennent de plus en plus précis. Ceci veut dire également que rien n'est encore complètement établi, ni véritablement maîtrisé. Les explications de cette mise au point laborieuse semblent être l'hétérogénéité de la MA, aussi bien du point de vue clinique que neuropathologique [13] ainsi que le faible nombre d'études longitudinales.

Références bibliographiques


LE DIAGNOSTIC GENETIQUE

LE GÈNE APP

Grâce aux techniques de la génétique inverse, Kang et coll. [14] montraient en 1987 que le peptide Aß était un produit de catabolisme d'une protéine appelée APP (Amyloid protein precursor) dont le gène est situé sur le chromosome 21. C'est en 1991 que l'équipe londonienne de John Hardy démontrait que certaines formes familiales de la MA sont provoquées par une mutation sur le gène de l'APP, sur le codon 717 (mutation London) en aval de la partie qui code pour le peptide Aß [15]. Cette découverte sera suivie par l'identification d'autres mutations. Il s'agit de la double mutation sur les codons 670 et 671, juste en amont de la région codant pour le peptide Aß (mutation suédoise) ou sur le codon 716 (mutation Florida) ou, très récemment sur le codon 715 (mutation Rouen) (figure 2). La découverte est fondamentale car les porteurs de chaque mutation développent inexorablement la maladie vers l'âge de 55 ans. Ces formes familiales sont autosomiques dominantes, à pénétrance complète, ce qui veut dire que les porteurs de ces mutations développent inexorablement la maladie. D'où la possibilité d'un diagnostic génétique. Ces mutations modifient le catabolisme de l'APP en favorisant deux facteurs qui agissent sur l'agrégation du peptide Aß: la longueur (1-42 plutôt que 1-40) et la quantité. Ces découvertes placent la protéine APP comme un acteur majeur de la maladie d'Alzheimer [15]. A l'heure actuelle, une vingtaine de familles porteuses du gène APP défectueux a été découverte, ce qui démontre que ce type de mutation est relativement rare.

LES GENES PS1 ET PS2

Dans d'autres familles où la maladie apparaît de façon encore plus précoce, la découverte d'autres mutations sur d'autres gènes est venue renforcer le rôle de l'APP et du peptide Aß. Peter St Georges Hyslop a d'abord découvert des anomalies sur le gène préséniline 1 (PS1), situé sur le chromosome 14. Ceci a ensuite permis de découvrir un gène analogue, nommé PS2, situé sur le chromosome 1[15]. Les mutations sur le gène PS1 sont fréquentes dans les formes familiales (plus d'un tiers des cas), tandis que celles sur PS2 ne concernent que deux familles à début tardif. Une quarantaine de mutations différentes ont actuellement été répertoriées sur le gène PS1. Comme l'APP, les protéines PS1 et PS2 sont des protéines transmembranaires. Le point crucial concernant ces découvertes était de déterminer s'il y avait un rapport entre PS1, PS2 et le gène APP. S'agissait-il de maladies d'Alzheimer différentes' Ceci est important aussi bien pour le diagnostic que pour les aspects thérapeutiques. La réponse a été apportée par différentes équipes en 1996. Elle peut se résumer ainsi: les mutations PS1 et PS2 provoquent également une modification du catabolisme de l'APP en favorisant la formation de la forme longue (1-42) de Aß. Donc ces gènes modulent l'activité métabolique de la protéine APP, par un système de régulation qui reste à déterminer précisément (figure 2). Le rôle précis des protéines APP, PS1 et PS2 n'est pas encore bien connu, mais on parle de plus en plus d'une interaction d'un fragment de PS1 sur la région Aß de APP, afin de contrôler son expression et son transport vers les terminaisons synaptiques. Une mauvaise liaison intraneuronale Aß-récepteur protéique serait une des raisons possibles de la dégénérescence neuronale [16]. La moitié des formes familiales n'ont pas encore d'explication moléculaire et il reste à découvrir le ou les gènes impliqués. Il est à noter que les formes familiales (transmission autosomique dominante) sont rares puisqu'il y aurait 1000 cas pour la France, soit 0,3% de l'ensemble des cas [17].

LE GENE DE L'APOLIPOPROTEINE E

Un autre gène joue également un rôle dans le développement de la maladie d'Alzheimer, mais il est situé plus en aval dans la cascade pathologique [18]. Il s'agit du gène de l'apolipoprotéine E (ApoE) qui se présente sous trois allèles majeurs dans la population générale: e3, e2, e4. Les études de Roses ont montré que l'allèle e4 était surreprésenté dans la population Alzheimérienne puisqu'il passe de 5% à 20% environ [19]. Ceci a été confirmé par de nombreuses équipes. L'allèle e4 semble donc un facteur de risque de la Maladie d'Alzheimer. Cet effet de l'ApoE peut s'expliquer à deux niveaux différents. Tout d'abord, l'ApoE E4, qui est le produit de l'allèle e4, semble favoriser l'agrégation du peptide Aß sous forme de plaques séniles [20]. Ensuite, nous savons que l'ApoE permet la restructuration des membranes neuronales lésées, en apportant les lipides constitutifs nécessaires. Dans ce rôle de réparation neuronale, l'ApoE E4 est la protéine la moins performante [21]. Cet effet est vraisemblablement général car il est observé dans d'autres maladies neurodégénératives [22]. Mais des données récentes indiquent que la MA se développerait plus lentement chez les porteurs de l'allèle e4, ce qui va à contre-sens de ce que l'on pouvait extrapoler des données précédentes [23]. Certains, et surtout A. Roses lui-même, soulignent que le typage de l'ApoE peut aider au diagnostic. Aucune étude prospective n'a permis de valider cette théorie. En fait, l'allèle epsilon 4 a vraisemblablement une valeur prédictive au niveau d'une population, mais certainement pas au niveau individuel [24, 25]. Au total, le diagnostic génétique pour les formes familiales ne peut s'appliquer qu'à une infime portion de patients. De plus, l'hétérogénéité des mutations ne permet pas la systématisation de cette approche. Enfin, les problèmes éthiques liés au diagnostic génétique sont majeurs. Cette approche reste encore du domaine de la recherche, avec une priorité pour la découverte de tout gène impliqué directement ou indirectement dans les formes dites « sporadiques », ainsi que pour la découverte des gènes familiaux autres que l'APP, PS1 ou PS2.

Références bibliographiques


IV - LE DIAGNOSTIC BIOCHIMIQUE

Le diagnostic biochimique nous semble être l'étape indispensable avant d'aborder le diagnostic biologique. Par diagnostic biochimique, nous entendons un diagnostic fait à partir du tissu nerveux central (autopsique) en utilisant des marqueurs biochimiques.

Quand au diagnostic biologique, il repose sur la découverte d'un marqueur biochimique périphérique, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou mieux dans le sérum des patients Alzheimer. Son intérêt serait d'augmenter la précision du diagnostic clinique précoce. Cette hypothèse a déjà été testée sur de nombreux marqueurs potentiels, sans réel résultat probant pour l'instant (chapitre suivant). Cependant, avant d'aborder la question du diagnostic « periphérique », nous devons nous poser la question suivante: est-il possible de faire un diagnostic moléculaire de la MA à partir du tissu cérébral autopsique' Depuis très peu de temps, nous pouvons répondre par l'affirmative, car il est possible de quantifier chimiquement les lésions de la MA.

- D'une part, la substance amyloïde des plaques séniles peut être quantifiée par des techniques immunochimiques. Le principe consiste à doser l'élément de base, le peptide Aß insoluble, dans le tissu nerveux, en utilisant une technique de dot-blot [26].

- D'autre part, la dégénérescence neurofibrillaire est quantifiée en dosant son constituant protéique de base: les protéines Tau anormalement phosphorylées. En utilisant les deux marqueurs Aß et Tau, il est possible de faire un diagnostic biochimique dont la spécificité et la sensibilité sont proches de 100%.

Nous avons pu mettre au point cette approche en travaillant sur plus de 200 cerveaux, dont 60 cas représentant le vieillissement cérébral usuel, 60 cas de maladie d'Alzheimer et 80 cas constitués d'autres maladies neurologiques. Cette spécificité du diagnostic est obtenue si l'on fait un dosage uniquement dans les régions associatives polymodales. Notre mise au point a été effectuée sur le cortex préfrontal et le pariétal inférieur. En effet, il faut tenir compte d'un certain nombre d'interférences:

(i) Le processus de DNF est présent chez toutes les personnes âgées de plus de 75 ans. Cependant, il est moins intense que celui de la MA, et limité à la région hippocampique [27]. Ce chevauchement n'existe pas pour les régions corticales associatives (cortex préfrontal, temporal supérieur, pariétal), jamais touchées au cours du vieillissement cérébral normal et toujours affectées au cours de la MA. C'est la région frontale polaire qui semble la plus intéressante pour une analyse moléculaire, puisqu'elle est la cible privilégiée de nombreuses affections neurodégénératives, tout en étant toujours épargnée au cours du vieillissement cérébral normal [28].

(ii) le processus de DNF n'est pas spécifique à la MA. Il est retrouvé dans une dizaine d'autres maladies neurodégénératives. Cependant, la signature biochimique des protéines tau pathologiques est généralement spécifique à chaque pathologie [8]. Ainsi, nous avons pu montrer que la paralysie supranucléaire progressive (ou maladie de Steele-Richardson-Olzewski) était caractérisée par une DNF dans l'isocortex avec deux bandes majeures de protéines Tau pathologiques (Tau 64, 69) au lieu des trois de la MA, tandis que deux autres protéines Tau signent la maladie de Pick (Tau 55, 64). Au total, l'intérêt de cette approche moléculaire est de montrer les limites du diagnostic biochimique, même à partir du tissu nerveux central. On peut supposer que les difficultés seront encore plus grandes si l'on travaille à partir des liquides périphériques. Elle permet également d'ouvrir des pistes nouvelles, en vue d'une application périphérique.

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